NEVROBIOLOŠKI UČINKI IBOGAINA

NEVROBIOLOŠKI UČINKI IBOGAINA

Izvleček
11 Zgodovinsko ozadje ibogaina
12 Težave, povezane z raziskovanjem ...
2 UČINKI IBOGAINA NA ŽIVALIH
3 UČINIKI IBOGAINA NA LJUDEH
31 Učinki popolnega ekstrakta Tabernanthe iboga
32 Učinki ibogaina
33 Učinki ibogaina na prekinjanje zasvojenosti
41 Anekdotična poročila in izsledki raziskav
42 Nevarnosti ibogaina

Ključne besede:
odvisnost, odtegnitev, samoinjiciranje, droge, nevrotoksičnost

Izvleček

Ibogain je psihoaktivni indolni alkaloid, ki je v skorji korenine afriške tropske rastline Tabernanthe iboga. Uživanje popolnega ekstrakta korenin Tabernanthe iboga pri odpravljanju utrujenosti in lakote ter v ritualne namene je poznano pri domačinih že stoletja in še danes aktualno. Potencialna uporaba ibogaina pri zdravljenju zasvojenosti z opiati, psihostimulansi, alkoholom in nikotinom temelji na anekdotičnih poročilih, ki navajajo, da ibogain po enkratnem odmerku za daljše obdobje odpravi odtegnitvene simptome in žeIjo/hrepenenje po drogah. Na živalskih modelih zasvojenosti ibogain zavre samoinjiciranje morfina in kokaina ter zmanjša odtegnitvene simptome opioidne in kokainske zasvojenosti. Mehanizem delovanja ibogaina še vedno ni znan. Raziskovalci na osnovi receptorskih vezavnih študij domnevajo, da so psihomimetični učinki ibogaina posledica njegovega hkratnega delovanja na več podtipov receptorjev. Antagonistični učinek ibogaina na glutamatnih NMDA (N-metil-D-aspartat) in nikotinskih receptorjih ter hkratno agonistično delovanje na opioidnih kappa receptorjih verjetno modulira hedonsko plat zasvojenosti. Selektivne nevrotoksične učinke ibogaina raziskovalci povezujejo z njegovim delovanjem na sigma-2 receptorjih. Dosedanji izsledki raziskav niso popolnoma potrdili prvotnih pričakovanj glede hitrega in učinkovitega prekinjanja zasvojenosti s pomočjo ibogaina. Raziskave še vedno niso opredelile varnih pogojev uporabe ibogaina in njegovih morebitnih škodljivih stranskih učinkov, zato je prodaja in uporaba ibogaina v terapevtske namene prepovedana. Na osnovi farmakodinamičnega profila ibogaina se pojavlja namreč utemeljen sum, da utegnejo nekateri njegovi učinki izzvati tudi resne zdravstvene težave.

1. UVOD
1. 1. Zgodovinsko ozadje ibogaina
Ibogain (12-metoksiibogamin) je eden izmed psihoaktivnih indolnih alkaloidov, ki ga vsebuje največ skorja korenine tropske rastline Tabernanthe iboga (1). Uživanje popolnega ekstrakta korenin Tabernanthe iboga za zmanjševanje utrujenosti in lakote ter v ritualne nameneje pri pripadnikih plemena Bwiti poznano že stoletja in še danes aktualno (2). Že prvi raziskovalci, ki so izolirali kristalni alkaloid ibogain iz korenin Tabernantheiboga in preizkušali njegove farmakodinamične učinke, so opazili njegove nenavadne stimulativnevedenjske učinke pri psih ter jih povezali s potencialno halucinogeno naravo ibogaina (3). Ekstrakt korenine Tabernantheiboga se je v tridesetih letih pojavil na tržišču v obliki preparata Lambarene, ki so ga uporabljali pri odpravljanju specifične utrujenosti po asteniji oz. nevrasteniji in v rekovalescenci ob psihičnih in fizičnih naporih (4). Povojni športniki so množično posegali po njem, saj se je pokazalo, da Lambarene ugodno vpliva na mišično moč in povečuje telesno zmogljivost, hkrati pa učinkovito odpravlja utrujenost (5). Takšne zlorabe in halucinogeni učinki, ki jih lahko izzove ibogain v večjih odmerkih, so pripeljali do tega da je bil ibogain v šestdesetih letih umaknjen s tržišča, v ZDA pa so ga uvrstili na seznam prepovedanih snovi. Ponovno je ibogain vzbudil pozornost v devetdesetih letih, ko ga je skupina zasvojencev v žeIji po večji omami zaužila in nepričakovano za daljše obdobje odpravila odtegnitvene simptome, kar za pet od sedmih zasvojencev pa je to pomenilo tudi trajno prekinitev odvisnosti(6). Povečano zanimanje za prekinjanje opiatne, kokainske, amfetaminske in alkoholne odvisnosti s pomočjo ibogaina je spodbudilo tudi številne bazične raziskave in nekaj kliničnih raziskav, ki še vedno poskušajo opredeliti njegov mehanizem delovanja ter preveriti varnost in učinkovitost ibogaina pri domnevno hitrem prekinjanju zasvojenosti z opioidi in psihostimulansi (7).

1. 2. Težave, povezane z raziskovanjem nevrobioloških učinkov ibogaina
Anekdotična poročila skupin za samopomoč navajajo, da ibogain učinkovito prekinja odvisnost že po enkratnem odmerku. Podaljšano delovanje, ki ga je možno zaslediti še določeno obdobje po zaužiiju ibogaina, je velika uganka in bega raziskovalce pri proučevanju njegovega mehanizma delovanja. Nekateri raziskovalci skušajo ta pojav razložiti z metabolizmom ibogaina, drugi z njegovim skladiščenjem v maščobnem tkivu (8). Ibogain se iz telesa izloči s stopnjo 4 % odmerka na uro in ga je po 19 urah komajda še moč zaslediti v možganskem tkivu (9). Raziskovalci navajajo, da je ibogain lipofilen in se zato skladišči v maščobnem tkivu. Postopno sproščanje ibogaina iz maščobnih depojev pa bi lahko bil vzrok njegovega podaljšanega delovanja (10).

Alternativna hipoteza o podaljšani aktivnosti ibogaina je povezana z nastankom njegovega farmakološko aktivnega metabolita desmetilibogaina (noribogain oz. 12hidroksiibogain) (10, 11). 0-desmetilibogain so zasledili v plazmi še 24 ur po zaužitju ibogaina, zato nekateri avtorji menijo, da so nevrobiološki učinki ibogaina verjetno izraz delovanja njegovega aktivnega metabolita 0-desmetilibogaina (12, 13).

Velika variabilnost rezultatov temeljnih raziskav, ki proučujejo nevrobiološke učinke ibogaina, je naslednja težava, ki otežuje vrednotenje in razumevanje njegovega delovanja. Izidi raziskav so namreč v tesni povezavi z uporabljenimi živalskimi vrstami (miši, podgane, primati) (14), spolom (samice, samci) (15) in načinom dajanja ibogaina (intraperitonealno, subkutano) (8). Avtorji navajajo, da so posledice intraperitonealnega dajanja višje plazemske koncentracije ibogaina, kakor pri subkutanem dajanju in samice v primerjavi s samci praviloma hitreje dosegajo večje (tudi do 30 %) koncentracije ibogaina in 0-desmetilibogaina v plazmi in možganskem tkivu. Učinki ibogaina so povezani tudi z uporabljeno živalsko vrsto. Tako so npr. odkrili, da ibogain pri miših zavre povečano lokomotorno aktivnost, izzvano z amfetaminom ali kokainom, medtem ko jo pri podganah še dodatno stimulira (37, 38, 39).

In ne nazadnje: velik problem pri proučevanju in razumevanju farmakodinamičnih učinkov ibogaina je njegova "nečistost', ki ga uvršča na seznam snovi, imenovanih tudi 'dirty drugs' . To so snovi, ki imajo širok farmakodinamični profil, saj kažejo visoko afiniteto do različnih podtipov receptorjev, nevrotransmitorskih transporterjev, ionskih kanalčkov in encimskih sistemov. Njihovi učinki na omenjene komponente nevrotransmitorskih sistemov so lahko agonistični in/ali antagonistični. Tudi učinkov ibogaina ni mogoče opisati le z delovanjem na en podtip receptorja ali na posamezni nevrotransmiterski sistem (7). Raziskovalci so do sedaj identificirali 14 različnih podtipov receptorjev, prek katerih lahko ibogain vpliva na domala vse nevrotransmitorske sisteme v možganih (16). Tako npr. navajajo, da ima ibogain agonistični učinek na serotoninske 5-HTz (17), opioidne kappa (18), sigma-1, sigma-2 (19) in GABAe receptorje (20}, antagonistnni učinek pa na dopaminski in serotoninski transporter(21, 22), na glutamatne NMDA(N-metil-D-aspartat) (23) in holinegične nikotinske receptorje (24). Farmakodinamična pestrost ibogaina in včasih metodološko pomanjkljivi raziskovalni postopki so verjetno glavni razlogi za pogosto nekonsistentnost rezultatov, ki izvirajo iz temeljnih raziskav in-vivo in in-vitro učinkov ibogaina na različne nevrotransmitorske sisteme (7).

Pri proučevanju mehanizmov zasvojenosti je še posebej v ospredju vloga mezolimbičnega dopaminskega nevrotransmitorskega sistema. Pripisujejo mu pomembno vlogo pri nastanku ter razvoju odvisnosti: številne raziskave potrjujejo domnevo, da mezolimbični dopaminski sistem pomembno modulira hedonsko plat zasvojenosti (25, 26). Zato so nekatere raziskave skušale pojasniti zmanjšano žeIjo/hrepenenje po nekaterih psihoaktivnih snoveh, ki jih ibogain domnevno omili, s proučevanjem njegovega vpliva na dopaminski tonus v mezolimbičnem sistemu (27, 28). Izsledki raziskav navajajo, da je še nekaj ur po akutnem dajanju ibogaina možno zaslediti znižano ekstracelularno koncentracijo dopamina v striatumu, akumbensu in prefrontalnem korteksu, ki se šele po 19 urah povrne na bazalno raven (29, 30, 31, 32).0 receptorskem mehanizmu ibogaina v mezolimbičnem dopaminskem sistemu za sedaj raziskovalci namreč le ugibajo, saj je v uravnavanje delovanja mezolimbičnega dopaminskega sistema vpletenih več nevrotransmitorskih sistemov (serotonergični, gabaergični, glutamatergični) in možganskih področij (amigdala, hipokampus, hipotalamus) (33, 34}, njihovo aktivnost pa prav tako modulira ibogain. Ker ibogain deluje hkrati na mnoge tarče v možganih, bo iskanje biološkega substrata, ki bi bil ključen za njegov vpliv na domnevno zmanjšano žeIjo/hrepenenje po drogah, verjetno še dolg proces.

2. NEVROBIOLOŠKI UČINKI IBOGAINA NA ŽIVALIH
2. 1. Vpliv ibogaina na lokomotorno aktivnost
Tremor nizke amplitude celotnega telesa, spuščena drža telesa in mlahavost udov so prvi znaki učinkov ibogaina pri živalih, ki se pojavijo 10 minut po njegovem dajanju (40 mg/kg) in izzvenijo šele po dveh urah (28, 35). Večji odmerki ibogaina (100 mg/kg) izzovejo ataksijo in tremor visoke frekvence predvsem v področju telesa in glave živali (36). Ibogain sam po sebi ne spodbuja lokomocije, vendar pa zelo kompleksno modulira lokomotorne učinke, izzvane z nekaterimi psihoaktivnimi snovmi (kokain, amfetamin, morfin). Učinki variirajo glede na odmerek, spol in živalsko vrsto. Čeprav rezultati raziskav precej nihajo, pa je možno zaslediti trend, da pri samicah podgan in miši tako amfetamin kakor tudi kokain izzoveta povečano lokomotorno aktivnost, če so živali 19 ur prej dobile ibogain (40 mg/kg) (37, 38), medtem ko ima pri samcih podgan in miši ibogain obraten učinek (14, 39). Raziskave so razkrile, da je učinek ibogaina pri samicah časovno pogojen. Ibogain, dan eno uro pred kokainom, zavira povečano lokomocijo, izzvano s kokainom, medtem ko se lokomotorna aktivnost po kokainu močno poveča, če samice dobijo ibogain 19 urprej (40).
Inhibitorni učinek ibogaina na lokomotorno aktivnost po morfinu so zabeležili tudi pri podganah, ki so dobile ibogain en teden pred morfinom. Izkazalo se je, da ima pri samicah podgan ibogain večji inhibitorni učinek na lokomotorno aktivnost po morfinu kakor pri samcih (15, 32, 41). Novejši izsledki povdarjajo, da so učinki ibogaina odvisni tudi od režima dajanja različnih psihoaktivnih snovi (42). Enkratni odmerek ibogaina je pri živalih, ki so predhodno kronično dobivale kokain ali amfetamin, izzval po nekajdnevni odtegnitvi močno poudarjen lokomotorni odgovor na kokain ali amfetamin, na osnovi česar so avtorji zaključili, da ibogain v nekaterih okoliščinah lahko poveča lokomotorno senzitizacijo na kokain ali amfetamin (29, 42, 43). 0 desenzitizacijskih učinkih ibogaina na lokomotorno aktivnost, izzvano z morfinom, poročajo avtorji, ki so odkrili, da enkratno dajanje ibogaina podganam, ki so predhodno štiri dni dobivale morfin, močno zavre lokomotorni odziv po ponovnem dajanju morfina (15, 44, 45). Tudi tokratje bil učinek ibogaina pri samicah podgan močnejši kakor pa pri samcih.

2. 2. Vpliv ibogaina na strah in anksioznost
Avtorji navajajo, da ibogain (2-10 mg/kg) pri mačkah in psih sproži vedenjske reakcije, ki bi jih lahko povezali z občutkom strahu (46, 47). Poleg splošne vzburjenosti in napetosti živali so opazili pri psih tudi slabše prepoznavanje njihovih trenerjev in okolja, niso pa zaznali povečane napadalnosti. Ugotovili so, da ibogain odvisno od odmerka vpliva tudi na stopnjo anksioznosti (48). V standardiziranih testih določanja stopnje anksioznosti z labirintom je manjši odmerek ibogaina (2,5 mg/kg) povečal stopnjo anksioznosti pri podganah in miših, v odmerku 40 mg/kg pa je imel ibogain anksiolitični učinek (49).

2. 3. Vpliv ibogaina na učenje in spornin
Ibogain v običajnem odmerku (40 mg/kg), ki se uporablja v vedenjskih študijah na živalskih modelih, ni vplival na izboljšanje prostorskega spomina pri podganah, medtem ko so manjši odmerki ibogaina (0, 25-2,5 mg/kg) bistveno izboljšali prostorski spomin (35, 50, 51). Avtorji menijo, je da ibogain v odmerku 40 mg/kg neučinkovit predvsem zato, ker prizadene tudi nekatere motorične in senzorne funkcije, ki so pomembno vpletene v prostorsko učenje.

2. 4. Vpliv ibogaina na bolečino
Akutno ali kronično dajanje ibogaina pri živalih ne izzove analgetičnega učinka, ki je značilen za morfin (52). Rezultati raziskav, ki so proučevale vpliv ibogaina na analgetične učinke morfina in na nekatere agoniste, kappa in delta receptorje, niso popolnoma konsistentni. Tako nekateri avtorji poročajo, da ibogain poveča (53) oziroma zmanjša vpliv (54, 55) ali pa nima vpliva na analgetične učinke agonistov opioidnih receptorjev. Medtem ko nekateri avtorji navajajo, da hkratno dajanje ibogaina in morfina potencira analgetični učinek morfina pri podganah (53), so drugi odkrili pri miših z razvito toleranco na morfin, da je dajanje ibogaina povrnilo analgetični učinek morfina (56).

2. 5. Vpliv ibogaina na kardiovaskularni sistem
Rezultati raziskav o vplivu ibogaina na srčni utrip in krvni tlak se razlikujejo glede na to, ali so bile opravljene na budnih ali na anesteziranih živalih (psi in podgane). Povišan krvni tlak in srčni utrip po ibogainu ter tabernantinu (analogu ibogaina) so zabeležili pri budnih živalih, medtem ko sta bila oba parametra močno znižana pri anesteziranih živalih (47, 57, 58). Avtorji poročajo, da se pri anesteziranih podganah srčni utrip močno zniža takoj po dajanju ibogaina (50 mg/kg) in spet normalizira po 90 minutah (59).

2. 6. Nevrotoksični učinki ibogaina
Pregledi tkiv jeter, ledvic, srca in možganov, ki so bili opravljeni na podganah po kroničnem dajanju ibogaina (30 dni po 10 mg/kg; 12 dni po 40 mg/kg), niso odkrili tkivnih patoloških sprememb (60, 61). Prav tako niso zasledili, da bi ibogain povzročil patološke spremembe v različnih tkivih primatov, ki so dobivali ibogain štiri dni v odmerkih 2-25 mg/kg (62, 63).
Nevrotoksične učinke po akutnem in kroničnem dajanju so zasledili šele po večjih odmerkih ibogaina (100 mg/kg), in to le pri podganah (36, 64, 65), ne pa pri miših in prirnatih (66, 67, 68). Histološke spremembe se najbolj očitno kažejo v degeneraciji sloja Purkinjevih celic v parasagitalnem področju vermisa cerebeluma. Poleg degeneracije Purkinjevih celic so odkrili v področju cerebeluma še nekatere histološke spremembe, kot sta npr. izguba mikrotubularnega proteina MAP-2 ('microtubule-associated protein") ter dolgotrajna (4 tedne) povečana aktivacija mikroglije in astrocitov. Tovrstne poškodbe razlagajo z indirektnim, transinaptičnim učinkom ibogaina, ki prek olivocerebelarne projekcije sproži povečano sproščanje glutamata v cerebelumu in tako izzove ekscititoksične poškodbe tarčnih nevronov (64). Nevrotoksične učinke po velikih odmerkih ibogaina je rnožno izslediti tudi s pomačjo nekaterih celičnih markerjev, ki se odzovejo na nevrodegenerativne spremembe. Z uporabo tovrstnih molekularnih tehnik so raziskovalci odkrili nevrobiološke spremembe po ibogainu tudi v drugih možganskih področjih. Eden takšnih celičnih markerjev je GFAP (glial fibrillary acidic protein). To je filamentni protein astroglije, katerega sinteza se močno poveča ob patoloških procesih v nevronih (poškodbe) in je povezana z intenzivnim razmnoževanjem astrocitov (69, 70). Povečano količino GFAP po ibogainu so odkrili v področju hipokampusa, olfaktornih bulbusov, možganskega debla in striatuma (65, 71, 72). Zanimivo je, da so povečano količino GFAP odkrili že po enkratnem dajanju ibogaina (100 mg/kg) tako pri samcih podgan kakor tudi pri samicah. Po kroničnem dajanju velikih odmerkov ibogaina (14 dni) seje le pri samicah podgan količina GFAP povečala za 200%, v hipokampusu pa so zasledili tudi v sintezi nekaterihproteinovcitoskeleta (nevrofilament68, beta-tubulin) spremembe, značilne za brstenje izrastkov nevronov, ki se običajno pojavi po njihovi poškodbi. Poskusi in-vitro so potencialne nevrotoksične učinke ibogaina potrdili na humanih in podganjih celičnih kulturah. Glede na odmerek ibogaina so se pojavile nekatere morfološke spremembe na nevronih, kot so npr. izguba izrastkov, zaobljenost celic, celična smrt (73, 75). Tovrstne nevrotoksične učinke ibogaina so pripisali njegovemu delovanju na receptorjih sigma-2 (19, 74).

2. 7. Učinki ibogaina na zasvojenost pri živalskih modelih
Standardizirani testi za napovedovanje zasvojevalnega potenciala psihoaktivnih snovi so pokazali, da ibogain pri živalih nima niti nagrajevalnega niti averzivnega učinka (76). Kronično dajanje ibogaina (10 ali 40 mg/kg) se pri živalih ni razvilo v zasvojenost, ki jo je možno kvantificirati s pomočjo PPD testa (Primary Physical Dependence test) (52).

Za proučevanje želje/hrepenenja po psihoaktivnih snoveh se je v predkliničnem raziskovanju uveljavil živalski model zasvojenosti, ki temelji na tehniki samoinjiciranja oz. lastnega jemanja ('self-adrninistration') psihoaktivnih snovi in je primeren predvsem za določanje njihovega zasvojevalnega potenciala (77). Model je zasnovan na alternativni izbiri živali, ki si lahko raztopino psihoaktivne snovi ali fiziološko raztopino injicirajo intravenozno (ali intrakranialno) s pomočjo posebnega katetrskega sistema. Psihoaktivne snovi, za katere je znano, da povzročajo zasvojenost pri človeku, si tudi živali injicirajo raje in bolj pogosto kakor pa fiziološko raztopino in po daljšem obdobju lastnega jemanja se pojavijo tudi pri njih odtegnitveni simptomi. Avtorji poročajo, da si ibogaina živali ne samoinjicirajo-nasprotno, ibogain je pri živalih zavrl že ustaljeno lastno jemanje psihoaktivnih snovi. Navajajo, da se že po enkratem odmerku ibogaina (40 mg/kg) pri podganah za 40-60 % zmanjša samoinjiciranje kokaina, morfina ter nikotina in da je zmanjšano samoinjiciranje prisotno še nekaj dni po prejetju ibogaina (28, 33, 78, 79). Kronično dajanje ibogaina je bilo še bolj učinkovito in je podaljšalo obdobje zmanjšanega samoinjiciranja kokaina oz. morfina.

Raziskovalci poročajo, da ibogain zavira uživanje alkohola tudi na živalskih modelih zasvojenosti z alkoholom. Pri posebnem sevu podgan s prirojeno povečano preferenco do alkohola ("alcoholpreffering rats') je tako akutno kakor tudi kronično dajanje ibogaina glede na odmerek (10, 30, 60 mg/kg) zmanjšalo uživanje alkohola (80).

0 mehanizmu ibogaina, ki bi lahko bil vpleten v zmanjšano željo/hrepenenje živali po morfinu, kokainu, nikotinu in alkoholu, raziskovalci za sedaj le ugibajo. V poskusu, kjer so skupaj z ibogainom dali podganam tudi selektivni antagonistopioidnih kappa in agonist glutamatnih NMDA receptorjev, samoinjiciranja morfina nisozavrli, kakortudi nev primeru, kadar so živali dobile samo ibogain (18). Avtorji menijo, da so tako izničili ibogainov hkratni agonistični učinek na opioidnih kappa in antagonistični učinek na glutamatnih NMDA receptorjih, ki bi lahko bil vpleten v moduliranje aktivnosti dopaminskega mezolimbičnega sistema. Ker se po ibogainu zmanjša tudi lastno jemanje nikotina (18), raziskovalci domnevajo, da nikotinsko zasvojenost ibogain verjetno modulira z antagonističnim delovanjem na holinergične nikotirrske receptorje. Tako predpostavljajo, da bi lahko ibogain z delovanjem na opioidnih kappa, glutamatnih NMDA in nikotinskih receptorjih zaviral sproščanje dopamina v akumbensu in s tem posledično zmanjšal nagrajevalni učinek (občutek ugodja) nekaterih psihoaktivnih snovi oziroma ponovno vzpostavil prvotno mezolimbično nevrotransmitorsko ravnovesje, ki je porušeno po kroničnem uživanju drog (33, 81).

Za zdaj so tudi razlage o ozadju mehanizrnov, ki bi lahko pojasnile relativno dolgotrajne učinke ibogaina, zgolj na spekulativni ravni. Predpostavke o podaljšanem delovanju ibogaina v obliki njegovega aktivnega metabolita ( 12hidroksiibogamin) (82), zakasnjeno sproščanje ibogaina iz maščobnih depojev (8) in trajnejše funkcionalne spremembe nevronov, ki bi lahko bile posledica nastanka novega genskega transkripta (83, 84), so še vedno v ospredju bazičnih raziskav.

Poleg tega, da so na modelih zasvojenosti odkrili, da ibogain lahko zmanjša žeIjo/hrepenenje živali po morfinu, kokainu, alkoholu in nikotinu, raziskovalci navajajo, da ibogain zavre tudi odtegnitvene simptome pri zasvojenosti z opiati. Pri podganah, zasvojenih z morfinom, antagonist opioidnih receptorjev nalokson izzove odtegnitvene znake, ki se kažejo kot vzpenjanje na zadnje noge, kopanje, skakanje, slinjenje, stresanje in šklepetanje z zobmi. Enkraten odmerek ibogaina (40 in 80 mg/kg) je zmanjšal frekvenco in intenzivnostomenjenih odtegnitvenih simptomov (85, 86, 87). Čeprav nekateri raziskovalci niso mogli ponoviti te raziskave na miših in podganah (88, 89), so ponovljivi učinki ibogaina pri zmanjševanju akutnih odtegnitvenih simptomov po opiatni zasvojenosti pri podganah, miših in opicah (90, 91).

3. NEVROBIOLOŠKI UČINIKI IBOGAINA NA LJUDEH
3.1. Učinki popolnega ekstrakta Tabernanthe iboga
Pri Ijudeh so bili opisani številni psihotropni učinki ibogaina, ki pa zelo variirajo in so odvisni od mnogih okoliščin. Psihoaktivni učinki popolnega ekstrakta Tabernantheiboga, ki vsebuje poleg ibogaina še številne druge alkaloide, uživajo ob ritualnih priložnostih pripadniki afriškega plemena Bwitti, njegovi učinki se razlikujejo od psihoaktivnih učinkov, ki jih ima čisti ibogain (2, 47, 92). Manjši odmerki popolnega ekstrakta Tabernanihe iboga preženejo psihično in fizično utrujenost, povečujejo moč, libido ter apetit, medtem ko se po večjih odmerkih lahko pojavijo nihanja razpoloženja od prestrašenosti do evforije, razburjenost, pijanost, mentalna zmedenost, vizije in halucinacije. Konvulzije, paraliza ter slušne, vohalne in okušalne sinestezije se običajno pojavljajo po zelo velikih odmerkih popolnega ekstrakta, ki lahko izzove tudi večdnevno stanje letargičnosti, zastoje dihanja in smrt(92).

3. 2. Učinki ibogaina
Poročila o učinkih čistega ibogaina navajajo, da sta intenzivnost in trajanje nekaterih njegovih učinkov odvisna od velikosti odmerka (2, 4, 6). Učinki majhnih odmerkov ibogaina (4-5 mg/kg) zelo variirajo in trajajo v povprečju šest ur. Pri polovici oseb so se pojavili vrtoglavica, slabost, bruhanje in stanje utrujenosti, v katerem se osebe niso želele gibati ter so želele imeti zaprte oči, zmanjšana je bila tudi pozornost za dražljaje iz okolja. Nekateri poročajo tudi o povečani občutljivosti na svetlobne in zvočne dražljaje. Po večjih odmerkih (6-19 mg/ kg) se pojavljajo tipični odzivi na ibogain, ki jih je glede na časovni potek in prisotnost nekaterih telesnih in psihičnih znakov Howard S. Lotsof opisal s tremi različnimi fazami (6).
V prvifazi se 15-20 minut po zaužitju ibogaina lahko pojavijo občutki odrevenelosti kože in brenčanja v ušesih, po 45 minutah pa se pojavljajo tudi znaki, kot so utrujenost, želja po počitku, slabost, bruhanje ob premikanju in zmanjšana želja po komunikaciji, ki se popolnoma razvijejo po dveh urah. Značilnost te faze je tudi posebno stanje, ki ga opisujejo kot budno sanjanje ob polni zavesti. Zanj je značilno pojavljanje arhetipskih vsebin, podoživljanje preteklih dogodkov, ki se odvijajo kot hitro vrteč se film ali hitro zaporedje slik. Pri nekaterih osebah se pojavijo tudi različne oblike halucinacij in občutki strahu ter zaskrbljenosti. Povišan krvni tlak in znižan srčni utrip sta spremljevalna pojava prve faze.
Prvi fazi, ki se običajno nenadno konča potreh do petih urah, sledi druga faza, ki lahko traja tudi do 20 ur. Preiskovanci jo opisujejo kot energetsko nabito stanje, kjer se pojavlja reevaluacija odločitev in izkušenj preteklega življenja in popolnega zavedanja.V tem stanju se poveča sposobnost uvida v notranje konflikte in v njihovo razreševanje ter interpretiranje odločitev. Poveča se tudi žeIja po komunikaciji s prisotnimi. V tretji fazi stopi v ospredje želja po spanju, ki pa običajno ni daljša od treh do štirih ur. Preiskovanci poročajo, da se kljub neprekinjeni budnosti, ki lahko traja več kot 30 ur, po nekaj urah spanja počutijo popolnoma spočite in budne. Podaljšano obdobje zmanjšane potrebe po spanju je pri nekaterih lahko prisotno še tri do štiri mesece.

3. 3. Učinki ibogaina na prekinjanje zasvojenosti z opiati in psihostimulansi
Izkušnja z ibogainom prekinjene zasvojenosti je Howarda S. Lotsofa spodbudila k nadaljnjim prizadevanjem, da bi uvedel uporabo ibogaina kot nov terapevtski pristop pri zdravljenju in odpravljanju različnih zasvojenosti. V okviru svoje majhne razvojne farmacevtske družbe NDA International Inc. je ponudil tržišču preparat pod zaščitnim imenom Endabuse-kapsule, ki vsebujejo ibogain v obliki klorida.V letih 1985-1992 je Lotsof patentiral učinke ibogaina na hitro prekinjanje heroinske, kokainske, amfetaminske, alkoholne ali nikotinske odvisnosti ter politoksikomanije (6). Poročila odvisnikov navajajo, da so s pomočjo enkratnega odmerka ibogaina (6-19 mg/kg) za daljše časovno obdobje (tri do šest mesecev) zavrli telesne in psihične odtegnitvene simptome (93, 94, 95).
Podatki o učinkih ibogaina na Ijudeh izhajajo v glavnem iz anekdotičnih poročil zasvojencev o neuradnih zdravljenjih z ibogainom in iz manjšega števila kliničnih raziskav, opravljenih na heroinskih in kokainskih odvisnikih-prostovoljcih v Miamiju,v Panami, na Nizozemskem in na Karibih (62, 63, 96. 97, 98). Zaradi metodoloških pomanjkljivosti raziskav pa številna vprašanja o kratkotrajnih in dolgotrajnih učinkih ibogaina še vedno ostajajo odprta. Trenutni izsledki za zdaj ne kažejo na to, da bi kronično uživanje ibogaina povzročalo zasvojenost in da bi bil ibogain nadomestilo za opiate ali psihostimulanse. Klinični nevrološki testi niso odkrili patoloških odzivov, ki bi jih lahko povezali s potencialnimi nevrotoksičnimi učinki ibogaina v možganih (63, 99). V enkratnem odmerku lahko ibogain za daljše obdobje prekine žeIjo po uživanju psihoaktivnih snovi ter zavre odtegnitvene simptome opiatne zasvojenosti (93, 94, 95, 97, 98). Večkratni odmerki ibogaina naj bi njegovo učinkovitost še podaljšali (6). Poročila navajajo, da odzivnost zasvojencev na ibogain zelo variira. Obdobja abstinence trajajo od nekaj dni do nekaj mesecev in le redki zasvojenci abstinirajo dve leti ali več. Registriranih je bilo tudi nekaj smrtnih primerov, vendar manjkajo dokazi o direktni povezanosti ibogaina z vzrokom smrti. Leta 1990 je v Švici umrla 44-letna ženska štiri ure zatem, ko je vzela ibogain (4,5 mg/kg). Kot vzrok smrti so navedli srčni infarkt. Pacientka je imela kronično povišan krvni tlak (175/ 100 mm Hg) in avtopsija je pokazala obsežne aterosklerozne spremembe ter možnost prisotnosti amfetamina v telesu. V poročilu so sklepali, da bi lahko bil smrtni izid posledica potencialno nevarne interakcije ibogaina s poprej prisotno hipertenzijo. Leta 1993 je na Nizozemskem 24-letna zasvojenka s heroinom umrla 19 ur potem, ko je vzela ibogain (29 mg/ kg). Kot vzrok smrti so navedli zastoj dihanja. Ker so med pacientkinimi osebnimi stvarmi našli uporabljen pribor za kajenje heroina, so posumili, da je verjetno neposredno pred užitjem ibogaina skrivaj kadila heroin. Dodatne raziskave, ki bi lahko potrdile prisotnost metabolitov heroina v telesu, niso bile opravljene. Ker je znano, da lahko ibogain poveča toksičnost opiatov (100), poročilo ne izključuje možnosti, da je bil smrtni izid posledica tovrstne interakcije. Leta 1995 je bil registriran v ZDA primer smrti ženske, ki je vzela ibogain štirikrat v obdobju 15 mesecev v odmerkih 10-30mg/kg in umrla 25 dni po zadnjem odmerku. Kot vzrok smrti so navedli mezenterično arterijsko trombozo, ki naj bi bila posledica kroničnega celulitisa. Nevropatološke in citopatološke preiskave možganov niso odkrile nevrodegenerativnih sprememb v cerebelumu in v drugih področjih možgan (63). Vloge ibogaina v tem primeru smrti niso znali pojasniti.
Zaradi potencialne nevrotoksičnosti ibogaina, njegove nepredvidljive interakcije z drugimi drogami in nekaj primerov s smrtnim izidom je postala vprašljiva varnost preizkušanja ibogaina na Ijudeh, še posebno pri ženskah (72). To je vplivalo tudi na povečano previdnost in upad relevantnih kliničnih raziskav na Ijudeh, ki bi lahko bolj zanesljivo ovrednotile učinkovitost ibogaina pri prekinjanju zasvojenosti, možne zaplete, negativne stranske učinke, biološko variabilnost pri odzivanju na ibogain in odstotek recidiva. Po drugi strani pa so začetne optimistične napovedi predkliničnih in kliničnih raziskav o učinkih ibogaina na hitro prekinjanje odvisnosti močno povečale zanimanje zasvojencev zanj. Ibogain je postal relativno lahko dostopen tudi na črnem trgu (101). Anekdotična poročila odvisnikov, ki so po tej poti prišli do ibogaina, ne kažejo bistveno drugačne slike od znanih poročil. Večina odvisnikov po določenem času ponovno poseže po drogah. Ti podatki kažejo na to, da ibogain pravzaprav ni zdravilo, ki bi zasvojence za vedno čudežno ozdravilo odvisnosti, ampak bi mogoče lahko bil primeren kot detoksikacijsko sredstvo, ki bi zasvojence pripravilo na nadaljnje psiho-socialne rehabilitacijske postopke (97).

4. SKLEPI
4. 1. Anekdotična poročila in izsledki raziskav
Anekdotična poročila in napovedi o čudežnih učinkih ibogaina pri prekinjanju zasvojenosti z opiati in psihostimulansi ter potencialne možnosti farmakološkega uravnavanja žeIje/hrepenenja po psihoaktivnih snoveh so sprožili povečano zanimanje za raziskave o nevrobioloških učinkih ibogaina pri živalih in Ijudeh. Do sedaj znani rezultati kažejo na to, da so bila prvotna pričakovanja o učinkovitosti ibogaina vendarle nekoliko preveč optimistična. Izkazalo se je, da ibogain ne ponuja trajne ozdravitve, enkratni odmerek sicer lahko pri zasvojencih z opiati ali s psihostimulansi za različno dolgo obdobje (dnevi, tedni, meseci, leta) zavre psihične in telesne odtegnitvene simptome, vendar večina zasvojencev sčasoma ponovno poseže po drogah.
Mehanizem delovanja ibogaina je še vedno na ravni spekulacij. Oteževalne okoliščine pri proučevanju njegovih učinkov nedvomno predstavljajo njegov razgiban farmakodinamični profil, različno odzivanje živalskih vrst na ibogain in za zdaj še precej pomanjkljivo poznavanje nevrobioloških mehanizmov, vpletenih v nastanek in razvoj zasvojenosti. To vpliva na kontradiktornost nekaterih rezultatov raziskav in tako otežuje ter upočasnjuje odkrivanje utemeljenih izsledkov, ki bi lahko govorili v prid uvajanju ibogaina v klinično prakso ali proti njemu. V okviru temeljnih raziskav je še vedno v ospredju razkrivanje mehanizma delovanja ibogaina. Pojavljajo pa se tudi iskanja in razvijanja novega manj toksičnega derivata ibogaina, ki bi omogočal učinkovito farmakološko prekinjanje zasvojenosti. Eden takšnih je 18metoksikoronaridin, nov analog ibogaina, ki nima nevrotoksičnih učinkov, ne povzroča tremorja živali in podobno kot ibogain, na živalskih modelih zasvojenosti zavira samoinjiciranje morfina oz. kokaina ter uživanje alkohola (102, 103,104, 105, 106 ).
Za zdaj raziskave še niso opredelile varnih pogojev uporabe ibogaina in njegovih morebitnih škodljivih stranskih učinkov, zato je prodaja in uporaba ibogaina v terapevtske namene prepovedana. Smrtni primeri, potencialna nevrotoksičnost, halucinogenost in nenazadnje relativno nizek odstotek nekajletne ali trajne prekinitve uživanja drog so v zadnjem času vplivali na upad zanimanja za klinično preizkušanje ibogaina. Uživanje ibogaina brez nadzora ustreznega medicinskega osebja (psihiatri, nevrologi, internisti, medicinske sestre) pomeni veliko tveganje, zato je Ameriška zvezna uprava za prehrano in zdravila-FDA ("Federal Food and Drug Administration') leta 1993 pozvala k veliki previdnosti pri preizkušanju ibogaina na Ijudeh.

4. 2. Nevarnosti ibogaina
Ne glede na izsledke raziskav in opozorila pa so razne oblike "preizkušanja' ibogaina na Ijudeh del vsakdana. Zaradi vse večjega povpraševanja zasvojencev po ibogainu se je razcvetela trgovina ibogaina na črno. Podjetni preprodajalci tudi pod krinko privatnih klinik in različnih organizacij za boj proti odvisnosti spodbujajo t. i. samopomoč z različnimi oglasi kljub temu, da jemanje ibogaina ni popolnoma nenevarno in lahko pripelje tudi do resnih zdravstvenih zapletov. Znano je, da antagonisti glutamatnih receptorjev NMDA (fenciklidin, ketamin) lahko izzovejo psihotična stanja, kar je uveljavljena predklinična metoda pri proučevanju delovanja antipsihotikov na živalskih modelih za shizofrenijo (107, 108). Ibogain lahko ob nekaterih bioloških ali psihičnih predispozicijah posameznikov izzove psihozo, saj je antagonist glutamatnih NMDA receptorjev, hkrati pa spodbuja tudi serotorlinski nevrotransmitorski sistem (109, 110) in deluje halucinogeno. Raziskave nakazujejo, da se zaradi potencialne interakcije ibogaina z opioidi in psihostimulansi lahko nekateri učinki drog ob prisotnosti ibogaina tudi potencirajo (29, 42, 45, 100). Novejše temeljne raziskave opozarjajo, da ibogain lahko poveča senzitivnost za nekatere učinke psihostimulansov. Zato se zdi verjetno, da bi lahko imelo kombinirano ali izmenično jemanje drog in ibogaina, ki ga prakticirajo zasvojenci, tudi tragične izide. Posebno pozornost vzbujajo učinki ibogaina pri ženskah. Že temeljne raziskave so pokazale, da se samice odzivajo na ibogain močneje in da je to verjetno povezano z njihovim metabolizmom (15, 39), kajti koncentracija ibogaina in njegovih metabolitov v telesu samic je višja v primerjavi s samci. V kolikšni meri so ta spoznanja prenosljiva na človeka, je težko oceniti, vsekakor pa so bili smrtni primeri žensk v okviru kliničnih testiranj ibogaina dovolj močan signal, da je FDA leta 1993 iz nadaljnjih testiranj ibogaina v Miamiju izključila ženske (72).
Ibogain lahko izzove tudi resne kardiovaskularne zaplete, še posebno kadar so prisotni nekateri dejavniki tveganja, kot sta npr. povišan krvni tlak, ateroskleroza idr. Daljša obdobja zmanjšane potrebe po spanju, ki se pri nekaterih uživalcih ibogaina pojavljajo še več mesecev po zaužitju ibogaina, se ne izražajo samo v kronični utrujenosti, motnjah spomina, zmanjšani pozornosti in apetitu, ampak lahko pripeljejo tudi do osebnostne dezorganizacije, halucinacij, deluzij ter motenj v delovanju imunskega sistema (111, 112, 113). Čeprav je do sedaj opisana le ena raziskava (63), ki pa ni odkrila citopatoloških in nevrodegenerativnih sprememb v možganih zasvojenke, preminule 15 mesecev po jemanju ibogaina, to še ni dovolj prepričljiv dokaz, da ibogain nima tudi pri Ijudeh nevrotoksičnih in nevrodegenerativnih učinkov. Za tovrstne raziskave so na voljo številne moderne in občutljive molekularno biološke tehnike, ki so zanesljivejše od uporabljenih histoloških barvanj v zgoraj omenjenem primeru. Šele z njihovo uporabo in z dovolj velikim vzorcem bo mogoče pri Ijudeh izključiti nevrotoksične učinke ibogana.
Dosedanja spoznanja le delno potrjujejo prvotna pričakovanja glede hitrega prekinjanja odvisnosti s pomočjo ibogaina, pojavljajo pa se tudi utemljeni dvomi o njegovi domnevni "neškodljivosti"'. Četudi ibogain pri nekaterih odvisnikih lahko odpravi odtegnitvene simptome, to še ne pomeni trajne ozdravitve. Tudi potencialna uporaba ibogaina kot detoksikacijskega sredstva bo verjetno obsojena na neuspeh, če ne bo podprta še z dodatno ustrezno psiho-socialno rehabilitacijo zasvojencev.

Lilijana Šprah ; Odvisnosti, leto 1, številka 1-2, maj 2000

literatura ; skor vse